Tumorski markerji in rak: strokovni pregled klinične uporabnosti

Rak je heterogena skupina bolezni, za katero so značilne motnje v uravnavanju celične proliferacije, diferenciacije, apoptoze, invazije in metastaziranja. Nastanek raka je večstopenjski proces, ki vključuje kopičenje genetskih in epigenetskih sprememb ter interakcijo med tumorskimi celicami in tumorskim mikrookoljem. Po podatkih WHO in IARC je bilo leta 2022 na svetu skoraj 20 milijonov novih primerov raka in približno 9,7 milijona smrti zaradi raka, zato ostaja rak eden vodilnih vzrokov obolevnosti in umrljivosti na globalni ravni [1,2].

Tumorski markerji so biološki kazalci, ki jih tvorijo tumorske celice ali pa nastanejo kot odgovor gostitelja na prisotnost maligne bolezni. V ožjem, klasičnem smislu mednje prištevamo predvsem serumske analite, kot so alfa-fetoprotein (AFP), karcinoembrionalni antigen (CEA), CA 19-9, CA 125, CA 15-3 in prostatični specifični antigen (PSA). V sodobnem pomenu pa pojem vključuje tudi tkivne, imunohistokemične, citogenetske in molekularne biomarkerje, ki imajo diagnostično, prognostično ali prediktivno vrednost [3–5]. Tumorski markerji sami po sebi praviloma niso zadostni za postavitev diagnoze raka, temveč imajo največjo klinično vrednost v povezavi s kliničnim pregledom, slikovno diagnostiko, histopatologijo in po potrebi molekularno analizo [3,5].

V klinični praksi imajo tumorski markerji več možnih vlog. Uporabljajo se lahko kot pomoč pri diagnostiki, pri oceni razširjenosti bolezni, pri stratifikaciji prognoze, pri spremljanju odziva na zdravljenje in pri zgodnjem odkrivanju ponovitve bolezni po primarnem zdravljenju [3,4]. Posebej pomembna je serijska, časovna interpretacija rezultatov: trend koncentracije markerja je pogosto klinično pomembnejši od posamezne meritve. Padec vrednosti po uvedbi zdravljenja lahko kaže na dober terapevtski odziv, medtem ko ponovno naraščanje po zdravljenju lahko opozarja na rezidualno bolezen ali relaps [3,4].

Kljub uporabnosti imajo tumorski markerji pomembne omejitve. Večina klasičnih serumskih markerjev nima zadostne občutljivosti in specifičnosti za presejanje splošne asimptomatske populacije. Pri številnih bolnikih z zgodnjo maligno boleznijo so lahko vrednosti normalne, medtem ko so lahko pri benignih boleznih, vnetjih, jetrnih okvarah, ledvični insuficienci, benignih ginekoloških stanjih ali drugih ne-neoplastičnih procesih povišane [5,6]. Zato izolirana povišana vrednost markerja brez ustreznega kliničnega konteksta ne pomeni diagnoze raka in ne sme biti razlog za nekritično ali prekomerno diagnostiko [5,6].

Med najpogosteje uporabljenimi markerji ima vsak razmeroma jasno, vendar omejeno mesto. CEA se najpogosteje uporablja pri kolorektalnem raku za spremljanje bolnikov po zdravljenju in pri sumu na ponovitev bolezni; CA 125 je pomemben predvsem pri epitelijskem raku jajčnika; CA 19-9 ima vlogo pri obravnavi raka trebušne slinavke in nekaterih drugih gastrointestinalnih malignomov; PSA se uporablja pri diagnostiki in spremljanju raka prostate; AFP in β-hCG pa sta posebej pomembna pri germinalnih tumorjih, AFP pa tudi pri nekaterih hepatocelularnih karcinomih [3,4]. Noben od teh markerjev ni univerzalen ali tumorsko popolnoma specifičen, zato mora biti njihova uporaba vedno usmerjena glede na klinično vprašanje [3,4,6].

V laboratorijski diagnostiki se klasični tumorski markerji pogosto določajo z imunokemijskimi metodami. Med uveljavljenimi avtomatiziranimi platformami je tudi sistem bioMérieux VIDAS, pri katerem proizvajalec navaja tumorski meni za kvantitativno določanje AFP, CA 19-9, CA 125 II, CA 15-3, celokupnega PSA (TPSA), prostega PSA (FPSA) in CEA. Ti testi temeljijo na metodi ELFA (enzyme-linked fluorescent assay), kar pomeni, da gre za imunokemijsko detekcijo z encimsko ojačeno fluorescenčno končno meritvijo [7,8]. V strokovni laboratorijski praksi tovrstni sistemi omogočajo standardizirano in rutinsko spremljanje bolnikov, vendar ostaja ključno, da se rezultat vedno interpretira ob poznavanju referenčnih območij, analitskih omejitev in kliničnega konteksta [3,7].

V zadnjih letih se pomen tumorskih markerjev vse bolj premika od izoliranih serumskih testov k širšemu konceptu biomarkerjev precizne onkologije. Danes so za številne rake pomembni tudi tkivni in molekularni biomarkerji, ki usmerjajo izbiro tarčnega zdravljenja, hormonske terapije ali imunoterapije. Tako sodobna onkologija tumorske markerje razume kot del integrirane diagnostične platforme, ki združuje laboratorijsko medicino, patologijo, molekularno diagnostiko in klinično odločanje [5]. Ta razvoj sicer povečuje diagnostično natančnost, vendar tudi zahteva večjo standardizacijo, validacijo in strogo klinično interpretacijo [5,6].

Multipli mielom in laboratorijski markerji

Multipli mielom je maligna neoplazma plazmatk, pri kateri imajo laboratorijski markerji osrednjo diagnostično in spremljevalno vlogo. Diagnostična merila IMWG vključujejo prisotnost najmanj 10 % klonskih plazmatk v kostnem mozgu ali bioptično potrjen plazmocitom skupaj z vsaj enim dogodkom, ki opredeljuje mielom, med katere sodijo klasični znaki CRAB (hiperkalciemija, ledvična okvara, anemija, osteolitične lezije) ter biomarkerji visoke verjetnosti napredovanja bolezni, kot so ≥60 % klonskih plazmatk v kostnem mozgu, razmerje vpletena/nevpletena prosta lahka veriga ≥100 ob zadostni koncentraciji vpletene lahke verige in več kot ena fokalna lezija na MRI [9,10]. Za prognozo so posebej pomembni β2-mikroglobulin, albumin, LDH in citogenetske spremembe, medtem ko sta za spremljanje bolezni ključna M-protein in serumske proste lahke verige [9,10].

Pri laboratorijski diagnostiki multiplega mieloma ima pomembno mesto elektroforeza serumskih proteinov, saj omogoča presejanje za prisotnost monoklonskega proteina, medtem ko potrditvene metode omogočijo njegovo opredelitev po težkih in lahkih verigah [11–13]. Podjetje SEBIA je na tem področju široko uveljavljeno z avtomatiziranimi sistemi CAPILLARYS, ki uporabljajo kapilarno elektroforezo za ločevanje serumskih proteinov in za detekcijo patoloških vzorcev, vključno z monoklonskimi gamapatijami. Proizvajalec navaja, da je preiskava serumskih proteinov s kapilarno elektroforezo namenjena rutinskemu presejanju za odkrivanje proteinskih nepravilnosti, kot so multipli mielom, MGUS in Waldenströmova makroglobulinemija, medtem ko sistem za imunotipizacijo omogoča identifikacijo monoklonskih proteinov z uporabo specifičnih antiserumov proti IgG, IgA, IgM ter kapa in lambda lahkim verigam [11,12].

Za multiplem mielomom je zato posebej pomembno razumeti, da diagnostika ne temelji na enem samem markerju, temveč na kombinaciji serumskih in urinskih proteinov, prostih lahkih verig, kostnomedularne morfologije ter slikovne diagnostike [9,10]. V tem okviru ima kapilarna elektroforeza pomembno vlogo kot presejalna in spremljevalna metoda, saj omogoča pregledno ločitev proteinskih frakcij in zaznavo M-komponente. Dodatno je bilo v primerjalnih raziskavah pokazano, da lahko kapilarna imunotipizacija pri ustrezno izkušenih izvajalcih dosega primerljive rezultate kot imunofiksacija pri detekciji monoklonskih proteinov, kar potrjuje njeno praktično laboratorijsko uporabnost [12,13]. Pri tem pa ostaja pomembno, da imajo nekatere oblike bolezni, zlasti lahkoverižni mielom, diagnostične posebnosti, zaradi katerih je treba rezultate elektroforeze vedno povezati s serumsko določitvijo prostih lahkih verig in z drugimi diagnostičnimi metodami [10,13].

Zaključek

Tumorski markerji so pomemben del sodobne onkološke diagnostike, vendar je njihova prava vrednost v pravilni in strokovno utemeljeni uporabi. Najbolj koristni so pri spremljanju znane bolezni, oceni terapevtskega odziva in zgodnjem odkrivanju relapsa, bistveno manj pa kot samostojno presejalno orodje pri splošni populaciji [3,5,6]. Pri klasičnih serumskih markerjih ostajajo pomembne imunokemijske platforme, kot je bioMérieux VIDAS, medtem ko ima pri multipliem mielomu in drugih monoklonskih gamapatijah posebno mesto SEBIA s kapilarno elektroforezo in imunotipizacijo [7,8,11,12]. Ne glede na tehnični napredek pa ostaja temeljno strokovno načelo nespremenjeno: laboratorijski marker je treba vedno interpretirati v povezavi s klinično sliko, slikovno diagnostiko, histopatologijo in drugimi relevantnimi laboratorijskimi izvidi [5,6,9].

Literatura

1. World Health Organization. Cancer. WHO Fact Sheet. Updated February 3, 2025.
2. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory (GCO): Global cancer statistics and fact sheets. Lyon: IARC; 2024.
3. Desai S, Guddati AK. Carcinoembryonic Antigen, Carbohydrate Antigen 19-9, Cancer Antigen 125, Prostate-Specific Antigen and Other Cancer Markers: A Primer on Commonly Used Cancer Markers. World J Oncol. 2023;14(1):4-14. PMID: 36895994.
4. Reiter MJ. Review of Commonly Used Serum Tumor Markers and Their Relevance for Image Interpretation. J Nucl Med. 2015;56(11):1683-1691. PMID: 26248153.
5. National Cancer Institute. Tumor Markers Fact Sheet. Updated December 7, 2023.
6. Trapé J, Fernández-Galán E, Auge JM, Carbonell-Prat M, Filella X, Miró-Cañís S, et al. Factors influencing blood tumor marker concentrations in the absence of neoplasia. Tumour Biol. 2024;46(Suppl 1):S35-S63. PMID: 38517826.
7. bioMérieux. VIDAS® Tumour Markers. Corporate product information.
8. bioMérieux. VIDAS® Assays Practical Information. Assay menu and technical information for VIDAS range.
9. Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e418-e423. PMID: 27249749.
10. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2024;99(9):1802-1824. PMID: 38943315.
11. SEBIA. Serum Protein by Capillary Electrophoresis. Official product information.
12. SEBIA. Serum and Urine Immunotyping by Capillary Electrophoresis. Official product information.
13. Thoren KL, McCash SI, Murata K. Immunotyping Provides Equivalent Results to Immunofixation in a Population With a High Prevalence of Monoclonal Gammopathies. J Appl Lab Med. 2021;6(6):1551-1560. PMID: 34329441